Immunterapi i kreftbehandlingen

Hva er immunterapi?

Immunterapi kalles også biologisk terapi og er en type behandling som stimulerer kroppens naturlige forsvarsmekanismer i kampen mot kreft, men også ved andre sykdommer som astma. Den bruker substanser laget av kroppen eller i et laboratorium for å bedre eller gjenopprette immunsystemets funksjon.

Immunsystemet består av lymfeknutene, milten og de hvite blodlegemene. Det skal beskytte kroppen vår mot virus, bakterier og andre farer både innenfra og utenfra. De hvite blodlegemene, som er sentrale i infeksjonsforsvaret, består av to typer hukommelsesceller: B-celler og T-celler. Disse har evnen til å gjenkjenne fremmede proteiner (som en bakterie, et virus eller en kreftcelle) og utvikler antistoffer som angriper inntrengeren.

Vanligvis klarer immunforsvaret å bekjempe fremmede, unormale eller syke celler i kroppen vår. Når det gjelder kreftceller, er det ikke like enkelt for immunforsvaret å bekjempe dem. Kreftceller har evnen til å utvikle ulike mekanismer som beskytter dem mot immunforsvarets angrep.

Immunterapi hjelper immunsystemet i kampen mot kreftsykdommer. Introduksjonen av immunterapi i kreftbehandlingen har skapt forventninger om markante forbedringer i overlevelsen ved kreftsykdommer. Immunterapi kan gis som eneste behandling eller sammen med andre kreftbehandlinger som kirurgi, cellegift og strålebehandling. For noen typer kreft er immunterapi standardbehandling, mens det ved andre kreftformer er under utprøving. 

Før du starter med immunterapi kan det være nødvendig å teste kreftcellene dine og/eller en blodprøve for å finne ut om behandlingen kan virke. For å teste kreftcellene trenger kreftlegen en vevsprøve (biopsi) fra kreftsvulsten, vev som ofte er hentet ut under en operasjon eller fra en nåleprøve i forbindelse med at diagnosen ble stilt.

Ulike typer immunterapi

Målet med immunterapi er å gjøre immunsystemet i stand til å oppdage og fjerne kreftsvulster. Immunterapi i kreftbehandlingen kan virke på ulike måter:

• Stoppe eller bremse veksten av kreftceller.
• Stanse kreftsykdom fra å spre seg til andre deler av kroppen.
• Hjelpe immunsystemet til å virke bedre ved å ødelegge kreftceller.

Det finnes ulike typer immunterapi:

• Monoklonale antistoffer og sjekkpunkthemmere.
• Cytokiner, uspesifikke immunterapier.
• Onkolytisk virusterapi.
• T-celle terapi.
• Kreftvaksiner.

Ulike former for immunterapi brukes i Norge i dag og har vist seg effektive ved diagnoser som leukemi, lymfekreft, føflekkreft, ikke-småcellet lungekreft og nyrekreft.

Immunterapi gis som intravenøs infusjon via kanyle inn i en blodåre.

Monoklonale antistoffer

Når kroppens immunsystem oppdager noe skadelig, er en av forsvarsmekanismene å danne antistoffer. Antistoffer er proteiner som hjelper immunsystemet å sette et merke på noe som oppfattes som skadelig. Deretter kan immunsystemet lettere bekjempe skaden med en finjustert respons som består av utallige bioaktive små og større molekyler, signalstoffer og spesialiserte celler.

Spesifikke immunceller husker overflatestrukturer av det som er skadelig. Ved ny kontakt sørger "huskecellene" for at det raskt settes i gang produksjon av målrettete antistoffer. Ved ny eksponering for en rekke virus, bakterier, eller celler, kan de fleste angrepene bekjempes på en effektiv måte.

Når kreftceller oppstår i kroppen, klarer immunsystemet vanligvis å bekjempe disse for å hindre at kreftcellene fortsetter å vokse på en ukontrollert måte. Enten ødelegges cellene eller kreftcellenes vekst undertrykkes. Undertrykkelsen av veksten kan vare i mange år, noen ganger inntil personen dør av andre årsaker enn kreft.

Men gjennom blant annet endringer av sitt arvemateriale og sine overflatestrukturer, kan noen kreftceller unngå immunforsvaret. Disse cellene slipper altså unna og kan dermed vokse og bli til en større kreftsvulst. I kreftsvulster finnes det flere mekanismer som gjør det vanskelig for immunsystemet å gjenkjenne og bekjempe kreftcellene.

Når immunsystemet setter i gang en biologisk prosess som bekjemper en skade i kroppen, for eksempel kreftceller eller celler med infeksjon, må skadevirkninger holdes under kontroll. For å unngå skader på friskt vev må immunsystemets reaksjon kunne bremses ved behov. En slik justeringsmekanisme er tilbakemelding via immunsjekkpunkter, for eksempel PD1/PD-ligand 1 og 2.

PD1 er et protein som sitter i membranen til mange immunceller. Proteinet er en såkalt reseptor, som kan endre cellens funksjon dersom den aktiveres. PD1-reseptoren kan aktiveres av PD-ligand 1 eller 2. Dersom en frisk celle frigjør PD-ligand 1 eller 2, dempes immuncellenes forsvarsrespons gjennom signal fra PD1.

Denne mekanismen klarer noen kreftceller å utnytte ved selv å øke produksjonen av PD1 eller PD1-ligand. Dermed dempes immunresponsen mot kreftcellene. Dette er bare én av mange måter som visse kreftceller kan utvikle for å unngå immunsystemets forsvar. 

Heldigvis går det an å påvirke denne mekanismen med legemidler. Med hjelp av spesifikke immunceller (B-celler) som er manipulert i laboratoriet, kan det produseres en type antistoff (monoklonalt antistoff) mot PD1 eller PD-ligand 1 (PD-L1). Disse legemidlene øker immunresponsen mot kreftcellene.  

Det finnes to hovedklasser sjekkpunkt-hemmere: CTLA4-hemmer og PD1-/PD-L1-hemmere. CTLA4-hemmer brukes ved melanom, og PD-1-hemmere brukes ved lungekreft, melanom og nyrekreft. Ulempen er at denne behandlingen bare virker på 20 til 40 prosent av pasientene.

Følgende legemidler er eksempler på sjekkpunkt-hemmere:

• PD-1 hemmere:  Nivolumab (Opdivo^®), pembrolizumab (Keytruda^®), cemiplimab (Libtayo^®)
• PD-L1 hemmere: Atezolizumab (Tecentriq®), avelumab (Bavencio®), durvalumab (Imfinzi^®)
• CTLA4-hemmere: Ipilimumab (Yervoy®)

Kliniske studier med monoklonale antistoffer pågår for flere kreftformer. De kan brukes på ulike måter. For eksempel kan de monoklonale antistoffene brukes til målrettet behandling for å blokkere andre unormale proteiner i en kreftcelle.

Noen monoklonale antistoffer kan feste seg til spesifikke proteiner på kreftcellene. Denne "merkingen" av cellene gjør det mulig for immunsystemet å finne og ødelegge disse cellene.

I noen tilfeller er det mulig å lage antistoffer som kan transportere kreftmedisiner direkte til kreftsvulsten (konjugerte monoklonale antistoffer). Målsetningen er å øke effekten av medisinen på kreftsvulsten, mens skadevirkninger på friskt vev skal reduseres. 

Cytokiner, uspesifikke immunterapier

Cytokiner er en gruppe proteiner i kroppen som spiller en viktig rolle i å styrke immunforsvaret og inngår i det som betegnes uspesifikke immunterapier.

Som de monoklonale antistoffene så hjelper uspesifikke immunterapier immunsystemet til å ødelegge kreftceller. De fleste uspesifikke immunterapier gis etter eller samtidig med annen kreftbehandling, som kjemoterapi eller strålebehandling. Noen uspesifikke immunterapier kan i dag gis som hovedbehandling mot kreftsykdommen.

To vanlige, uspesifikke immunterapier er:

• Interferoner. Interferoner hjelper immunsystemet med å bekjempe kreft og kan bremse veksten av kreftceller. Et interferon som er laget i et laboratorium, kalles et interferon-alfa. Dette er den vanligste typen interferon som brukes i kreftbehandlingen. 
• Interleukiner. Interleukiner hjelper immunsystemet til å produsere celler som ødelegger kreftceller. Et interleukin laget i et laboratorium kalles interleukin-2 (IL-2) eller aldesleukin. Det brukes i behandlingen av nyrekreft og melanom. 

Onkolytisk virusbehandling

Dette er en behandling som bruker genetisk modifiserte virus til å drepe kreftceller. Utviklingen av denne behandlingen starter med at legen injiserer et virus inn i svulsten, for eksempel herpes simplex virus. Viruset trenger inn i kreftcellene og lager kopier av seg selv. Som et resultat, brister cellene og dør. Når cellene dør, frigjøres spesifikke substanser som kalles antigener. Disse trigger pasientens immunsystem til å angripe alle kreftcellene i kroppen som har de samme antigenene. Viruset trenger ikke inn i friske celler.

Vanligvis består behandlingen i å sette en serie med injeksjoner inntil svulstvevet er borte.

Studier er på gang med andre onkolytiske virus for ulike typer kreft. Virusene testes også i kombinasjon med andre behandlinger som kjemoterapi.

T-celle terapi

T-celler er immunceller som bekjemper infeksjon. T-celle terapi innebærer at noen T-celler er hentet ut fra pasientens blod. Arvestoff, gener, i disse cellene endres i et laboratorium slik at de utstyres med spesifikke proteiner som betegnes reseptorer. Reseptorene gjør det mulig for T-cellene å gjenkjenne kreftcellene. De endrede T-cellene dyrkes i stort antall i laboratoriet og føres tilbake til pasientens kropp. Når de er på plass der, finner de og ødelegger kreftcellene.

Forskerne studerer både denne metoden og andre måter å modifisere T-cellene til å behandle kreft. Foreløpig er disse behandlingene kun tilgjengelige i kliniske studier, men de er mest relevant ved barneleukemier og hos noen voksne med lymfom.

Kreftvaksiner

Vaksine er en annen metode som brukes til å hjelpe kroppen å bekjempe sykdom. En vaksine eksponerer immunsystemet for et antigen fra kreftsvulsten. Dette trigger immunsystemet til å gjenkjenne og ødelegge antigenet eller annet relatert vev. Det finnes to typer kreftvaksiner: forebyggende vaksiner og behandlingsvaksiner.

Bivirkninger av immunterapi

Immunterapi har vist seg å ha færre alvorlige bivirkninger enn cellegift. Men også immunterapi gir bivirkninger. Overaktivering av immunsystemet kan gjøre at medisinene angriper friske celler, noe som kan medføre betennelse. De vanligste bivirkningene er betennelse i tarmen med diaré, kvalme og magesmerter, hudreaksjoner med kløe og utslett, samt påvirkning av lever og nyrene. Det har også vist seg at immunterapi i enkelte tilfeller kan forårsake en helt ny bivirkningsprofil, autoimmune bivirkninger, i form av skader på kroppens hormonsystem som hypofysen, skjoldkjertelen og utvikling av diabetes mellitus type 1. Tidlig diagnostikk og behandling kan forhindre eller reversere disse skadene slik at immunterapien kan fortsette.

Framtidsutsikter

Foreløpig er det bare noen få kreftdiagnoser der man har kunnet dokumentere god nytte av immunterapi, blant annet melanom og lungekreft. Prinsippet prøves nå ut på flere kreftformer fordi det er sannsynlig at det har god effekt også på andre krefttyper. Så langt har man ikke kunnet vise særlig effekt på brystkreft, prostatakreft og tarmkreft.

Et dilemma med denne behandlingen er at den ikke virker like godt på alle med samme type kreft. Det forskes mye på å finne forklaringen på dette, og hvordan man kan øke andelen av pasienter som vil ha nytte av immunterapi. Det forskes også på å kombinere immunterapi med annen kreftbehandling som cellegift eller strålebehandling.

I dag gis immunterapi til pasienter som har en kreftsykdom som ikke lar seg operere eller har spredt seg. Men dette kan endre seg om det kommer studier som viser nytte av immunterapi før annen kreftbehandling og for andre kreftdiagnoser. Ved melanom kan immunterapi forsøkes før annen behandling, mens ved lungekreft må vanlig cellegift være forsøkt før man går over til immunterapi.